元狩四年（前119年），汉武帝命张骞为中郎将，第二次出使西域，联合乌孙抗击匈奴。张骞派遣副使分别赴大宛、康居、大月氏、安息、身毒、于阗、扜弥等国展开外交活动，足迹遍及中亚、西南亚各地，最远的使者到达地中海沿岸的罗马帝国和北非，长久以来西北边防的隐患逐渐消弭。
张骞二次出使西域回汉，带来了乌孙国的使者，“因令窥汉，知其广大”后，乌孙国与西汉开始在平等的基础上友好交往。此后的一年时间内，张骞在乌孙国所遣持节副使也与西域诸国使者相继归汉，汉与西域诸国正式开始平等友好的交往，汉与西域诸国外交活动的第一个高潮开始到来。
张骞出使西域,接触到西域各国的风土人情，是汉朝开始对西域各国有所了解，使汉朝与西域建立了友好关系，为后来西汉政府设置西域都护府，使西域正式归西汉政府管辖打下了基础。汉朝使者不断往来于西域诸国，一年多则十几次，少则五六次，都用“博望侯”的名义，以取信于各国。
汉宣帝神爵二年（前60年），西汉政府设置了西域都护府，总管西域事物，保护往来的商旅。从此，西域正式归于中央政权的统治下。
张骞被誉为伟大的外交家、探险家，是“丝绸之路的开拓者”、“东方的哥伦布”。
1992年9月15日，中国邮政发行的《敦煌壁画》邮票第四组第四枚“唐·出使西域”，反映的是西汉张骞出使西域，临行时汉武帝送别的场景。选自敦煌莫高窟323窟北壁右半部壁画，此画分为三个部分，即“汉武帝甘泉宫拜祭金人”、“汉武帝送别张骞”、“张骞到大夏国”。
2017年9月20日，中国邮政《张骞》特种邮票公开发行。邮票采用中国传统工笔绘画的表现手法，以张骞两次出使西域为背景，体现了张骞“凿空”西域、开辟丝路的卓越功绩。
张骞从长安出发的时候，整个世界东方与西方还相互隔绝，就在张骞到达中亚各国1100多年后，意大利旅行家马可·波罗的双脚，才踏上中国的土地；而西班牙探险家哥伦布开往东方的船队，在张骞出使西域1300多年之后，才从西班牙的巴罗斯港，扬帆启程。汉武帝开通通往西域各国的道路，最初的想法只是为了征讨匈奴，开拓大汉疆域。但战争结束了，被张骞带到西方的中国丝绸，却源源不断地走向世界，西方的珍宝黄金，也沿着这条闪烁着丝绸光芒的道路，涌进西汉首都长安。丝绸之路，一条由开拓者张骞走在最前面的万里通途，把古老中国和遥远的西方世界，连在了一起。
张骞不仅是中国历史上第一个走出国门的使者，打开了中国与中亚、西亚及欧洲等国交往的大门，同时，也通过他的外交实践，第一次张扬起国与国之间平等、诚信交往的外交理念，构建了汉与西方国家友好交往的桥梁，促进了东西方文化、经济的交流和发展，为中国汉代昌盛和后世的对外开放奠定了坚实的基础，产生了深远的影响，对整个世界的文明与进步注入了新的活力。
历史评价
司马迁（西汉史学家）：“然张骞凿空，其后使往者皆称博望侯，以为质于外国，外国由此信之。”
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